La ducati ST4s è stata presentata nel 2001 come evoluzione della ST4 dalla quale deriva e dalla quale si differenzia per un diverso e più moderno il disegno del gruppo ottico anteriore, una nuova strumentazione di derivazione Multistrada e per la sella ora con imbottitura in gel (più confortevole) e con un nuovo rivestimento e un disegno della parte posteriore modificato per impedire al passeggero di scivolare in avanti durante le frenate.
Sostanziale le modifiche sotto la carenatura, il propulsore  adesso è un desmoquattro a quattro valvole per cilindro e raffreddamento a liquido di 996cc derivato da quello della Ducati 996.
Il motore è  capace di erogare una potenza di 117 CV a 8750 giri/min, con una coppia massima di 10 kgm a 7000 giri/min.
Nel 2005 la potenza è stata portata a 121cv a 8750giri/min e la coppia a
La nuova centralina elettronica, adottata anche per la 996R, è abbinata ad un immobilizer elettronico fornito di serie.
L'alimentazione come per la ST4 è affidata ad una iniezione elettronica Marelli con corpo farfallato 50mm.
La forcella anteriore Showa a steli rovesciati completamente regolabile con riporto Tin (trattamento superficiale degli steli al nitruro di titanio )  offre la possibilità di regolazione sia per il precarico che per la frenatura idraulica in estensione ed in compressione.
Al posteriore troviamo un ammortizzatore Ohlins che ha la particolarità di avere un pomello per la regolazione remota del precarico molla che può essere azionato senza  la necessità di nessun attrezzo anche in movimento.
I dischi freno anteriori sono stati rivisti rispetto alla ST4, adesso hanno uno spessore maggiorato da 4mm a 5mm per una migliore rigidità sotto sforzo, sono 2 dischi da 320mm semiflottanti con pinze Brembo a 4 pistoncini, mentre la ruota posteriore è equipaggiata con un disco da 245mm e pinza a 2 pistoncini.
Anche i cerchi in lega sono nuovi rispetto alla ST4 adesso della Marchesini a 5 razze e pesano quasi 1 kg in meno rispetto a quelli della ST4.
Come sempre la frizione è multidisco a secco con comando idraulico.
La Ducati St4s è dotata di un nuovo cruscotto di derivazione Multistrada, è retro illuminato con una piacevole luce azzura la cui intensità varia autonomamente a seconda dell’intensità della luce esterna, la strumentazione è direttamente collegato con la centralina elettronica ed è in grado di indicare molte informazioni relative ai consumi, le percorrenze e le medie, gli intervalli per la manutenzione programmata.
La Ducati ST4s è stata venduta dal 2001 al 2005, il prezzo iniziale era di 12.972 Euro, nel 2003 è stata affiancata dalla versione con ABS ed è stata la prima moto italiana a montare il sistema ABS.

Nel 2003 è stata affiancata e dalla ST3.